Ergoespirometría, Long-Covid y Disfunción Mitocondrial

La prueba de esfuerzo cardiopulmonar (CPET) se considera una medida no invasiva “gold standard” para evaluar la aptitud cardiorrespiratoria y la capacidad de ejercicio [1]. La capacidad para realizar trabajo físico está asociada con la capacidad del cuerpo para suministrar y extraer oxígeno. La CPET es la técnica de referencia en el diagnóstico diferencial de la disnea de origen desconocido y podría ser útil en la evaluación de pacientes tras la infección por COVID-19.

La verdadera prevalencia del síndrome post-COVID-19 aún no se conoce. Según datos de la Oficina de Estadísticas Nacionales (ONS) del Reino Unido el 1 de abril de 2021, de más de 20.000 personas que dieron positivo entre el 26 de abril de 2020 y el 6 de marzo de 2021, principalmente no hospitalizadas (90%), el 13,7% persistieron sintomáticos después de 12 semanas de evolución [2].

Los pacientes suelen informar con frecuencia fatiga, dolores musculares, disnea y dolores de cabeza como síntomas residuales tras la infección aguda [3].

En un estudio en sujetos deportistas elaborado por Komici y col. [4] con CPET, no se identificó una capacidad de ejercicio reducida ni una función pulmonar y cardiovascular alteradas, excepto la reducción del FEV1. Se reclutaron 24 deportistas de competición con COVID-19 para este estudio después de finalizar el autoaislamiento. Todos los deportistas se sometieron a evaluación clínica, espirometría, ecocardiografía y prueba de esfuerzo cardiopulmonar (CPET) y los datos se compararon con un grupo de atletas de control sanos.

Los resultados mostraron que la anosmia, la mialgia, la fatiga y la ageusia fueron los síntomas más persistentes tras la infección. En comparación con los controles, los pacientes con COVID-19 presentaron un FEV1% más bajo. No encontraron ninguna diferencia en FEF25-75%, aunque, en teoría, las mediciones de FEF25-75% podrían tener una mayor sensibilidad para detectar enfermedades de las vías respiratorias pequeñas.

Clavario y col. [5] realizaron una evaluación con CPET a 220 pacientes a los 3 meses del alta de hospitalización por COVID-19. Aproximadamente la mitad de los pacientes tuvieron una alteración significativa en el consumo máximo de oxígeno predicho (pVO2) 3 meses después del alta hospitalaria. Casi un tercio de los pacientes presentaban pVO2 reducido, probablemente debido a una extracción de oxígeno periférico anormal, relacionada con algún grado de deterioro muscular, ya que la fuerza máxima de la extensión de pierna dominante se asoció de forma independiente con el pVO2. El 80% de los pacientes experimentó al menos un síntoma incapacitante, aunque no hubo relación entre los síntomas y el pVO2 anormal.

Dichos autores plantean también la posible implicación de la disfunción mitocondrial, ya que varios proyectos de investigación en curso están explorando su papel en la patogénesis de la fase aguda de COVID-19.

En el trabajo de Berenguel y col. [6] con CPET se ha identificado que más de la mitad de los pacientes de su estudio presentaban un deterioro de la capacidad funcional sin evidenciar alteraciones ventilatorias o cardiacas como responsables de dicho deterioro. Se vuelve a plantear la hipótesis del potencial efecto miopático del virus como responsable del deterioro funcional de los pacientes tras la COVID-19, es decir, de una afectación en la extracción de oxígeno a nivel periférico.

Disfunción de las mitocondrias y la microbiota en la patogenia de la COVID-19

Varias líneas de evidencia han establecido un vínculo entre la inflamación y el estrés oxidativo (Khomich et al., 2018; van den Brand et al., 2014). Los defectos mitocondriales se han implicado en numerosas patologías, incluidas la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos gastrointestinales, el cáncer y el envejecimiento (Melser et al., 2015). Las mitocondrias son la principal fuente de especies reactivas de oxígeno (ROS) que contribuyen a la función celular normal, pero también están relacionadas con el aumento del estrés oxidativo intracelular (Starkov, 2008; Herst et al., 2017).

En general, un círculo vicioso inflamatorio/de oxidación, que implica una mayor lesión mitocondrial, conduce un uso no adecuado de los sustratos energéticos así como el manejo inadecuado de ROS. El impacto de la disfunción mitocondrial sobre la inflamación ocurre en ambas direcciones. Los mediadores inflamatorios y los centinelas inmunitarios desencadenan cascadas intracelulares que alteran el metabolismo mitocondrial.

La respuesta inmune a COVID-19, precisamente, está caracterizada por niveles elevados de citoquinas [7]. Las citoquinas inflamatorias como el TNF-α inducen un aumento dependiente del calcio en las ROS mitocondriales. Además, se ha visto que el interferón-γ regula al alza los genes que inducen la generación de ROS mitocondriales. las IL-6 e IL-10 modulan la generación de ROS mitocondrial a través de mecanismos, independientes de su actividad de factor nuclear, al modular directamente la actividad de la cadena de transporte de electrones. Las ROS mitocondriales también estimulan directamente la producción de citocinas proinflamatorias.

Se propone que no solo la disfunción de las mitocondrias intracelulares es una consecuencia de la infección por COVID-19, sino que las mitocondrias extracelulares menos exploradas (específicamente las mitocondrias de las plaquetas) pueden afectar la coagulación sanguínea, la formación de coágulos y trombosis.

La literatura actual [8] describe relevantes efectos beneficiosos del ejercicio debido a los mecanismos mitocondriales subyacentes, lo que sugiere objetivos potenciales para mejorar la tolerancia al ejercicio. La estimulación de estas respuestas adaptativas mitocondriales, incluida la biogénesis mitocondrial, la mitofagia y la dinámica mitocondrial, podría mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes no sólo con síntomas long-covid, sino también insuficiencia cardíaca, cáncer, metabolopatías o patologías inflamatorias crónicas.

Autor del comentario: Dr. Franco Tormo 



REFERENCIAS 

  1. Abeytua, M., Berenguel, A. and Castillo, J., 2019. Comprendiendo la ergometría con gases. 1st ed. Madrid: Marbán libros.
  2. UK Office for National Statistics. Prevalence of Ongoing Symptoms Following Coronavirus (COVID-19) Infection in the UK: 1 April 2021; ONS: London, UK, 2021.
  3. Dennis, A.; Mbbch, J.A.; Badley, A.D.; Anton, G.; Mbbch, D. Multi-organ impairment in low-risk individuals with long COVID. medRxiv 2020.
  4. Komici K, Bianco A, Perrotta F, Dello Iacono A, Bencivenga L, D'Agnano V, Rocca A, Bianco A, Rengo G, Guerra G. Clinical Characteristics, Exercise Capacity and Pulmonary Function in Post-COVID-19 Competitive Athletes. Journal of Clinical Medicine. 2021; 10(14):3053.
  5. Clavario, P., De Marzo, V., Lotti, R., Barbara, C., Porcile, A., Russo, C., Beccaria, F., Bonavia, M., Bottaro, L., Caltabellotta, M., Chioni, F., Santangelo, M., Hautala, A., Griffo, R., Parati, G., Corrà, U. and Porto, I., 2021. Cardiopulmonary exercise testing in COVID-19 patients at 3 months follow-up. International Journal of Cardiology.
  6. Berenguel A, Borrego-Rodríguez J, Cabo-Porras CD, Gigante-Miravalles E, Arias M, Rodr´ıguez-Padial L, Ergoespirometría en pacientes con disnea persistente tras la COVID-19, REC: CardioClinics (2021)
  7. Saleh J, Peyssonnaux C, Singh KK, Edeas M. Mitochondria and microbiota dysfunction in COVID-19 pathogenesis. Mitochondrion. 2020 Sep;54:1-7.
  8. Nijholt KT, Sánchez-Aguilera PI, Voorrips SN, de Boer RA, Westenbrink BD. Exercise: a molecular tool to boost muscle growth and mitochondrial performance in heart failure? Eur J Heart Fail. 2022 Feb;24(2):287-298. doi: 10.1002/ejhf.2407. Epub 2022 Jan 9. PMID: 34957643.


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